Лечение

Лечение больных СПИД остается нерешенной проблемой из-за отсутствия эффективных этиотропных средств. Разработка специфических средств лечения СПИД опирается на результаты изучения природы и закономерностей репликации вируса (табл. 1).

Таблица 1. Стадии репликативного цикла HTV и соответствующие точки приложения активности противовирусных препаратов

Лучшим способом отбора препаратов против вируса СПИД служит система скрининга в культурах инфицированных HIV клеток.

Самое уязвимое звено репликации - синтез вирусной ДНК на матрице РНК с помощью фермента обратной транскриптазы. Хорошо изученный процесс обратной транскрипции позволяет выделять соединения-ингибиторы обратной транскриптазы:

- компоненты, связывающиеся с ферментом (рифампицин, стрептоварицины, сополимеры пирана, сурамин, трипановый синий, другие анионные красители, пиридоксаль-5’-фосфат, ауринтрикарбоновая кислота и другие трифенилметановые красители, аналоги глиотоксина, препараты вольфрамовокислой сурьмы - НРА-23, НРА-39) ;

- компоненты, связывающиеся с матрицей или затравкой (актиномицин А, дауномицин, адриамицин, дистамицин А, профлавин, бромистый этидий, тилорон, производные имидазола, фагаронин, блеомицин, производные флуорантена, 5-(р-хлор-бензил)-6-аминоурацил);

- аналоги субстрата или продукта (арабинозилцитидин-5’-трифосфат, 2’, 3’-дидезоксинуклеозид-5’-трифосфаты, фосфоноацетат, фосфоноформат);

- аналоги матрицы (2’-замещенные производные полинуклеотидов); ,

- агенты, связывающие дивалентные катионы (оксифенант-ролин, тиосемикарбазон).

Из всего многообразия препаратов (табл. 2), применяемых при лечении СПИД, следует отметить успешное использование азидотими- дина (Англия) (ВА-5 094).

Таблица 2. Препараты, используемые при лечении больных СПИД

Препарат был открыт в 1967 г., когда была замечена его активность в отношении ретровирусов мышей типа С.

В лимфоцитах человека азидотимидин подвергается анаболическому фосфорилированию до нуклеозид-5’-трифосфата, который может конкурировать с тимидин-5’-трифосфатом и ингибировать функцию обратной транскриптазы на уровне удлинения цепи ДНК.

Проблемы создания вакцины против СПИД. Разработка эффективной вакцины против СПИД предотвратит распространение этого тяжелого и опасного заболевания. Стратегия разработки вакцины предусматривает взаимодополняющее движение по ряду направлений:

- вирус СПИД, лишенный патогенных свойств;

- убитая или живая атигендированная вакцина;

- субъединичная вакцина;

- рекомбинантная субъединичная вакцина;

- вакцина на основе синтетических пептидов;

- вакцина на основе рекомбинантных вирусов;

- антидеотипическая вакцина.

Вакцина против СПИД должна рассматриваться не только как средство предупреждения инфицирования, но и как метод лечения уже заболевших людей.

Исследования показали, что классические пути разработки убитой или живой аттенцированной вакцины малоперспективны.

Белки инактивированных вирусных частиц - слабые иммуногены, обладающие выраженным цитопатическим действием. Интересен поиск консервативных участков белка 120, обнаруженных в различных вариантах штаммов HIV.

В этом направлении синтезируется 8-членный пептид (пептид Т), способный предотвратить связывание HIV с Т-хелперами. Специфические антитела также блокируют распространение вируса в организме.

Среди нетрадиционных подходов к разработке вакцинных препаратов следует отметить создание анти- и диотипической вакцины. Использование моноклональных антител, моделирующих своими вариабельными участками функционально важные эпитопы иммуногенных структур HIV (антиидиотипические антитела), индуцирует в организме выработку антител, специфически взаимодействующих с антигенами возбудителя.

В своей работе ученые применяют новейшие методы: биотехнологии, математические модели, компьютерные алгоритмы.

В 1988-1989 гг. планируется провести первые испытания вакцин против СПИД на шимпанзе в США и Франции. На эти испытания возлагаются большие надежды, однако проблема может оказаться намного сложнее, чем это представляется сейчас.

Следует помнить об изменчивости вируса, а также о проблеме экспонирования антигенных детерминант в максимально иммуногенной дозе.

В США группа исследователей из г. Хьюстона (штат Техас) создала мышиные моноклональные антитела ВАТ-123, которые нейтрализуют вирус HIV in vitro. Новый препарат обладает способностью предотвращать инфицирование клеток вирусом СПИД. Однако пока не ясно, ингибируют ли антитела возбудителей инфекции посредством разрыва вирусных частиц или путем блокирования их связывания с клетками проникновения в цитоплазму или репликации.

Летом 1988 г. в США предполагалось испытать препарат цидовуддин как средство, предотвращающее заражение СПИД. Предварительные испытания на шимпанзе показали, что если в течение первых 72 ч после заражения ввести 200 мг цидовудцина и затем давать этот препарат через каждые 4 ч в течение 30-60 дней, инфекцию можно предотвратить.

Клинические испытания азидотимидина, начатые в июле 1985 г. в Англии, существенно улучшили клиническое течение заболевания и стабилизировали иммунологические показатели. В настоящий момент этот препарат получили 10000 человек. Смертность среди лиц, леченных этим препаратом, составляет 11%, а среди тех, кто его не получал, - 50%. В 1987 г. успешно опробированы нуклеозидные аналоги азидотимидина - цианодидеокситиомидин и дидеоксицитидин. Препараты испытывались на добровольцах, больных СПИД, в дозе 0,03-10 мг на 1 кг массы. Смертность в этой группе составляет 12%.

Лабораторные исследования препаратов показали, что даже небольшое количество их не позволяет вирусу ВИЧ поражать клетки.

В 1987 г. исследователи из Амстердамского университета установили, что препараты кастаноспермин л 1-деоксиноирмицин блокируют фермент глюкозидазу и препятствуют распространению вируса ВИЧ из клетки в клетку. Эти препараты в 100 раз уменьшают способность вируса СПИД инфицировать моноциты и лимфоциты в культуре клеток благодаря тому, что фермент глюкозидаза, перестраивая определенным образом поверхностные сахара, способствует связыванию вирусной оболочки с рецепторами на поверхности клеток.

СПИД у обезьян. Для исследования патогенеза СПИД и создания вакцины против HIV исследователям требуется экспериментальная модель этой инфекции. Открытие этиологии СПИД дало возможность экспериментировать по заражению животных различных видов возбудителем заболевания. Выяснилось, что единственным видом обезьян, чувствительным к возбудителю СПИД, являются шимпанзе. Однако двухлетние клинические наблюдения за инфицированными шимпанзе показали, что они слабочувствительны к HIV. У шимпанзе наблюдали сероконсервацию, персистирующую вирусемию, слабо выраженную лимфоаденопатию. Ни одно животное не погибло, тем не менее шимпанзе представляют собой уникальную систему для изучения ранних стадий заболевания, анализа кофакторов инфекции и при разработке вакцин.

Исследование других видов приматов показало, что у африканских зеленых мартышек и серощеких мангабеев, отловленных в естественных условиях, определяются антитела к антигенам вируса, родственного HIV. В ходе дальнейших иммунологических исследований удалось выделить вирус иммунодефицита обезьян STLV-III мае. Данный вирус имеет сходную с вирусом HIV морфологию и механизмы сборки вирусных частиц, одинаковый тропизм к лимфоцитам Т₄, оба вируса содержат обратную транскриптазу.

Проводились эксперименты с целью выявить возможность STLV-III мае вызывать состояние иммунодефицита у шимпанзе. После введения STLV-III мае обезьянам наблюдался короткий инкубационный период без продромальной лимфоаденопатии. Через несколько суток развивалась выраженная В-лимфопролиферация. Все животные погибли. В дальнейшем были открыты и другие вирусы обезьян: STLV-IIIAGM, STLV-III Дельта, SIV/SUM.